一、新药(适应症/技术)获批

　　FDA 批准克唑替尼(Xalkori)用于 ALK 阳性炎性肌纤维母细胞肿瘤

　　近日，FDA 批准克唑替尼(Xalkori)用于患有不可切除的复发或难治性 ALK 阳性炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)。两项多中心、单臂、开放标签试验支持了 FDA 的决定：ADVL0912 试验 (NCT00939770) 招募了 14 名儿科患者，A8081013 试验 (NCT01121588) 招募了 7 名成人患者。在 7 名成人患者中的 5 名和 14 名儿科患者中的 12 名观察到客观缓解，由独立审查委员会评估的客观缓解率 (ORR) 达到 86% (95% CI 57%-98%) ，达到了两项试验的主要疗效终点。 克唑替尼是一种激酶抑制剂，也被批准用于 ALK 或 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者和 1 岁及以上的 ALK 阳性复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤患者。

　　Enhertu靶向ADC药物在欧盟获批

　　7月20日，阿斯利康宣布和第一三共联合开发的Enhertu (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd) 在欧盟获批，作为单药疗法治疗既往接受过一种或多种抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共联合开发和商业化的一款独特设计靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。

　　欧盟委员会 (EC) 的批准是遵循了欧洲人用医药产品委员会的积极意见，并基于 DESTINY-Breast03 III 期试验的结果，该试验结果已发表于《新英格兰医学杂志》1.该试验中，与恩美曲妥珠单抗 (T-DM1) 相比，T-DXd在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，将疾病进展或死亡风险降低72%(风险比 [HR] 0.28；95%置信区间 [CI]0.22-0.37；p<0.000001) 。

　　杨森双特异性抗体获推荐在欧盟有条件上市

　　7月23日，强生旗下的杨森公司宣布其双特异性抗体Tecvayli(teclistamab)获得欧洲药品管理局的人用药品委员会(CHMP)有条件上市批准推荐，以作为复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的单药疗法。患者在之前至少接受过3种不同类型疗法治疗。Tecvayli为首个获得CHMP积极意见用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的T细胞重定向双特异性抗体。Tecvayli是一款完全人源化、同时靶向B细胞成熟抗原(BCMA)与CD3分子的IgG4双特异性抗体。Tecvayli可以将CD3阳性T细胞重新导向至表达BCMA的骨髓瘤细胞进行T细胞介导毒杀，进而抑制肿瘤的形成与生长。Tecvayli于2021年1月获得欧盟EMA的优先药品(PRIME)资格，并在同年6月获得美国FDA的突破性疗法认定(BTD)。

二、研发/临床进展

　　君实生物特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌获得欧盟委员会孤儿药资格认定

　　7月22日，君实生物公告，自主研发的抗 PD-1 单抗药物特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌获得欧盟委员会孤儿药资格认定。截至公告披露日，特瑞普利单抗已累计获得欧盟和美国药品监管机构授予的6项孤儿药资格认定，涉及黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌及小细胞肺癌治疗领域。

　　和誉医药TGCT创新靶向药获药监局突破性疗法认定

　　7月20日，上海和誉生物医药科技有限公司宣布，其创新高选择性CSF-1R抑制剂ABSK021被中国国家药品监督管理局药品审评中心认定为突破性治疗药物，用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤(TGCT)。

　　资料显示，ABSK021是和誉医药独立自主研发的一款全新的口服、高选择性、高活性CSF-1R小分子抑制剂，并且是首个由中国公司独立自主研发并推进临床的高选择性CSF-1R抑制剂。研究表明，ABSK021可阻断CSF1/CSF-1R信号通路，预期可在包括TGCT在内的多种巨噬细胞相关疾病的治疗中发挥作用。ABSK021已在美国完成临床Ia期剂量爬坡试验，并展现出良好的安全性及PK/PD特性，目前正在中国与美国同步开展针对TGCT的临床Ib期多队列扩展阶段研究。

　　治疗晚期乳腺癌PI3K/mTOR双重抑制剂获FDA突破性疗法认定

　　近日，Celcuity公司宣布，美国FDA已经授予其潜在“first-in-class”PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib突破性疗法认定，用于治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者。Gedatolisib是一款选择性靶向所有I型PI3K异构体和mTOR的双重抑制剂。它的作用机制和药代动力学特征具有高度差异性。与异构体特异性PI3K抑制剂或mTOR抑制剂相比，同时抑制所有4类I型PI3K异构体和mTOR限制了潜在耐药性的产生。去年4月，Celcuity与辉瑞达成研发协议，从辉瑞获得gedatolisib的全球研发权益。

　　K药一线治疗三阴乳腺癌OS结果公布

　　新英格兰医学杂志近日公布帕博利珠单抗一线治疗三阴乳腺癌OS结果，在肿瘤表达PD-L1且CPS为10或更高的晚期三阴性乳腺癌患者中，相比单独化疗，在化疗中加入帕博利珠单抗带来了总生存期的明显延长。在安全性方面，与治疗相关的3级、4级或5级不良事件发生在68.1%的帕博利珠单抗组患者和66.9%的安慰剂组中，包括帕博利珠单抗组0.4%的患者死亡，安慰剂-化疗组中没有患者死亡。

　　复旦大学团队发现转移性三阴性乳腺癌的高效联合化疗方案

　　近日，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸、胡夕春教授团队在 Nature Communications期刊发表研究论文，这项全国多中心的随机对照3期临床试验，对比了白蛋白紫杉醇+顺铂与吉西他滨+顺铂一线治疗转移性三阴性乳腺癌患者的疗效及安全性。研究结果证实了白蛋白紫杉醇+顺铂联合方案在一线患者中显着优于吉西他滨+顺铂。且在目前已知的转移性三阴性乳腺癌一线治疗的3期临床试验中，白蛋白紫杉醇+顺铂联合方案取得了最长的中位PFS时间。

　　同时对于疾病负荷重、内脏转移多见的患者，白蛋白紫杉醇+顺铂联合方案有助于控制疾病达到迅速缓解，改善患者生活质量。特别是对于无法进行生物标记物检测以及经济困难无法支付昂贵靶向药物的患者，白蛋白紫杉醇+顺铂联合方案或将成为新的标准一线方案。白蛋白紫杉醇+顺铂方案同样可作为化疗骨架，与包括免疫治疗在内的靶向药物联合，为患者带来更多获益。

三、肿瘤投融资与合作

　　Persephone获1500万美元种子轮融资，支持癌症微生物组药物临床前研究

　　Persephone Biosciences 于近日宣布获得了1500万美元的种子轮融资，本轮融资由 First Bight Ventures和Propel Bio Partners领投。该公司将利用这笔资金推进其肿瘤治疗试验，并继续开发婴儿疾病预防药物。

　　Persephone成立于2017 年，是一家专注于微生物组药物的临床前生物技术公司。该公司的重点关注肿瘤学，目前正在开发微生物组疗法，以提高食品和药物管理局批准的免疫治疗药物的疗效。Persephone Biosciences的联合创始人兼首席执行官 Stephanie Culler表示，大多数癌症数据在规模和参与者的人口多样性方面都非常有限。去年，这家生物技术公司推出了Argonaut，这是美国有史以来最大的针对癌症患者肠道微生物组研究。

　　阔然基因宣布完成数千万元Pre-A轮融资

　　近日，阔然生物医药科技(上海)有限公司宣布已完成数千万人民币Pre-A轮融资。本轮融资由国盛富瑞领投，锦沄商汇担任融资顾问。资金将用于进一步推动公司的下一代病理技术(NGP)和IVD产品的申报注册储备的布局，加速产品上市。

　　阔然基因是一家深度布局下一代病理诊断、中枢神经系统肿瘤及肝胆肿瘤体外诊断产品的领先企业，公司目前共有48+种检测产品，已经进行了6款IVD产品的申报注册储备，在全国运营了2个CAP认证的独立医学检验实验室，可实现肿瘤早筛、辅助诊断、术中预测监控、术后复发风险评估的精准检测，与超过500家医疗机构进行了合作。

　　Auron Therapeutics获4800万美元融资，助力开发基于机器学习的多组学平台

　　近日，Auron Therapeutics宣布完成4800万美元的A轮融资，本轮融资由DCVC Bio领投，礼来、BrightEdge(美国癌症协会的影响力风险投资部门)、Polaris Partners等跟投。这笔资金将用于推进先导项目进入临床、开发其他潜在疗法、扩展基于机器学习，可用于识别新药靶点的专有计算平台AURigin，以及增加研发和支持人员。该平台首先使用机器学习模型学习来自于主要人体组织样本的大型多组学数据集，以理解和构建定义细胞正常分化状态和驱动终端分化途径的图谱。然后，将肿瘤中失调的分化状态与正常的分化图谱进行对比，可以确定肿瘤中被劫持的分化途径。肿瘤细胞的分化失调包括分化受阻、去分化和转分化(transdifferentiation)。其中去分化和转分化是肿瘤细胞产生耐药性和发生肿瘤免疫逃逸的途径。通过靶向这些被劫持的途径，可以阻止肿瘤生长或肿瘤免疫逃逸。

　　Delfi Diagnostics宣布完成2.25亿美元的B轮融资，支持高质量癌症早期筛查

　　近日，癌症早筛液体活检开发公司Delfi Diagnostics宣布完成2.25亿美元的B轮融资。募集到的资金将用于支持高质量的用于单癌种或多癌种早期筛查/治疗监测的血液检测产品的全球化开发和商业化。Delfi开发的癌症早筛液体活检产品分析整个基因组中的细胞游离DNA(cfDNA)，包括来自健康白细胞的DNA以及肿瘤脱落的DNA片段。其机器学习引擎可以对比患癌和未患癌人群的cfDNA，通过数百万个数据点来识别是否存在肿瘤及肿瘤的起源组织。目前，Delfi正在进行一项肺癌的大规模临床验证研究CASCADE-LUNG，预计将招募15000人，以帮助确定这种简单的基于血液的筛查技术是否能准确可靠地检测肺癌。

四、21CC一周观点

　　第8款国产PD-1获批：“出海”频频受挫，国内竞争赛道拥挤如何破局？

　　随着普特利单抗的获批，获批上市的国产PD-1产品上升至8款，与两款进口PD-1产品，即，默沙东的Keytruda(K药)和百时美施贵宝(BMS)的Opdivo(O药)形成了“2+8”的竞争格局。国产除了乐普生物的普特利单抗，其他竞争者具体包括，来自复宏汉霖斯鲁利单抗、君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗、康方生物的派安普利单抗，以及誉衡药业的赛帕利单抗。

　　安永大中华区生命科学与医疗健康行业联席主管合伙人吴晓颖近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示，近几年随着国内政策、资本及人才聚集，在某些细分领域，国内创新药其实具备潜力进入国际市场进行竞争的。但真正有能力进入国际市场参与竞争的企业相对来说也比较少。作为一家国际化的生物医药企业，需要对整条价值链的能力进行评估、构建。欧美市场的新药研发体系、监管要求、临床资源及后续商业化模式，以及在欧美市场持续融资，对绝大部分的国内企业而言都是相对新的课题。

　　“出海是一个大趋势，国内企业必须走出这个单一市场，所有的创新成本和风险才能得到回报，从而形成正向的循环。新药临床试验方面，由于国际多中心临床是一个过程，最终落地要进入到欧美市场的商业端。不同阶段和特点的公司需要对出海战略尽早进行布局、规划，从早期合作开发到权益共享，通过不同的模式平衡机会和风险。”吴晓颖说。

五、肿瘤知识点-热门靶点解析

　　21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注， 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

　　CD47

　　1. 靶点机制

　　CD47 又称整合素相关蛋白(integrin-associated protein，IAP)，属于免疫球蛋白超家族，是一种具有糖基化的跨膜蛋白，由胞外可变区、跨膜区和亲水羧基端胞内区构成，胞外区可结合的配体有整合素、SIPRα 和 TSP1。

　　配体中的 SIRPα 主要表达于巨噬细胞、树突状细胞等细胞膜表面，二者结合后，通过传递“别吃我”的信号抑制巨噬细胞的吞噬作用。

　　CD40 可调控自身免疫和恶性肿瘤。在自身免疫疾病中，CD40 过度刺激免疫系统，导致免疫系统攻击自身健康组织。而在恶性肿瘤中，CD40 则对免疫系统刺激不足，导致肿瘤细胞逃避免疫系统杀伤，造成肿瘤免疫逃逸。在肿瘤细胞表面过表达的 CD47 可以帮助这些细胞逃避免疫细胞的监视和清除，因此 CD47 成为抗肿瘤新药开发的一个极具吸引力的靶标。

　　大量研究表明，CD47 在不同类型的肿瘤中过度表达，包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、 急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、头颈部鳞癌，也见于部分肿瘤的干细胞，并与不良预后相关。这些肿瘤细胞通过高表达 CD47，与肿瘤组织浸润区的巨噬细胞(TAMs)表面 SIRPα 结合，激活“别吃我”信号，不仅逃避免疫系统攻击，直接导致 TAM 不但与肿瘤细胞和谐共处，而且还可通过促进肿瘤内血管增生、 抑制效应 T 细胞等机制促进肿瘤细胞增殖和扩散。通过靶向 CD47 阻断该通路，恢复巨噬细胞的吞噬作用，杀伤肿瘤细胞已经变成近些年的研究热点。另外，由于红细胞膜蛋白 CD47 可以通过与巨噬细胞表面分子 SIRPα 相互作用抑制吞噬。当 CD47 单抗杀死肿瘤细胞时，它们不可避免地引起红细胞凝集，继而引起红细胞裂解，贫血和血小板减少症已成为剂量限制性毒性因素。同时，CD47 单抗药物在到达肿瘤细胞之前就可能会被红细胞耗尽。

　　虽然迄今全球范围内尚无 CD47 单抗获批上市，但据不完全统计，超过 30 家公司正在开发针对 CD47 及其配体 SIRPα 的药物，包括单克隆抗体、双特异性抗体、 融合蛋白和小分子化合物等，其中 10 款以上已进入临床研究阶段，部分已进入临床研究II期阶段，如吉利德公司于 2020 年 3 月收购 CD47 靶点先驱公司 Forty Seven 的 Magrolimab.CD47 单抗目前研究进展较快，但严重贫血的不良反应需要重视， 并需要进一步优化。2020 年 9 月，艾伯维公司与天境生物就 CD47 单克隆抗体 Lemzoparlimab(TJC4)达成全球战略合作，通过差异化设计，成功避免了严重贫血。 2020 年 9 月，Trillium Therapeutics 的 CD47 单抗 TTI-621，采用 IgG1 亚型也可规避对红细胞的毒性。

　　2. 临床研究申报概况

　　目前，在中国针对 CD47 的抗肿瘤新药研发呈井喷式上涨，已成为后 PD-1 时代竞争最为激烈的赛场之一。在此领域布局的，除上述的天境生物之外，还有康方生物、信达生物、恒瑞医药、再鼎医药、金赛药业和复宏汉霖公司等多家企业。由中国企业正在开展的国际多中心临床研究共有 4 项，进度较快的 1 项为信达生物 IBI188 联合阿扎胞苷治疗初诊中高危 MDS 的Ib/III期研究。此外，正在进行的还有 3 项I期研究，分别是再鼎 ZL-1201 在晚期实体瘤与血液系统肿瘤的研究、天境生物 TJ011133 单药治疗或与帕博利珠单抗/利妥昔单抗联合治疗复发/难治性晚期实体瘤和淋巴瘤患者的I期研究及迈威生物的一项 6MW3211 注射液治疗晚期恶性肿瘤患者的I/II期临床研究。

　　国内进行中的 CD47 临床研究有近 30 项。进度较快者来自天境生物、翰思生物、 中山康方等企业的II期研究，如重组人源化抗 CD47/PD-1 双功能抗体 HX009 注射液治疗中国复发/难治性淋巴瘤患者I/II期临床研究；评价 TJ011133 单药及联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征患者的安全性和耐受性、药代动力学、药效动力学及初步疗效的多中心、开放、I/IIa 期临床研究。其余多处于I期阶段， 如 TQB2928 注射液治疗晚期恶性肿瘤患者的I期临床研究；IBI322 单药及联合用药治疗髓系肿瘤受试者的 Ia/Ib 期研究；注射用 IMM01 治疗血液系统恶性肿瘤的探索性研究；注射用 SG12473 在晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性和初步有效性的I a/Ib 期临床研究；AK117 在中高危骨髓增生异常综合征中的I/II期临床研究等。 与此同时，CD47 与 CD19、CD20 联合的双抗(如 TG-1801、IMM-0306)或与 PD- L1 联合的双抗(如 IBI322)等也都进入I期研发阶段。

　　3. 简评

　　CD47 作为天然免疫重要的“免疫检查点”分子，对细胞的迁移、粘附、增殖和凋亡都能发挥作用。靶向免疫检查点 CD47-SIRPα 的单一疗法和联合疗法具有独特的作用机制，越来越多的新药已开展临床研究，但多数仍然徘徊在早期阶段。靶点 CD47 的赛道火热，引起群雄逐鹿，差异化竞争日趋明显。一方面显示该领域具有极大的治疗潜力，临床上对新型、安全、有效的肿瘤免疫治疗药物和技术的需求强烈；另一方面也提示其临床疗效与安全性尚处于确证和优化阶段，特别是严重贫血仍为该药物研发应用的巨大挑战。从初步的I期临床研究的数据看，CD47 单抗不仅仅会引起严重贫血，而且对整体骨髓造血功能都有较强烈的抑制作用。因此，其临床价值只有在骨髓造血系统与肿瘤组织之间的 CD47 分子差异化分析解决之后才能得到体现。

（文章来源：21世纪经济报道）