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　　“一苗难求”成为我国HPV九价疫苗市场的普遍现状，当前国内九价疫苗依然处于进口垄断阶段，且供不应求。而HPV九价疫苗国产化，也成了多家企业争分夺秒致力攻破的壁垒。

　　3月13日，新佐剂疫苗企业瑞科生物披露了港交所聆讯后资料集。这意味着，瑞科生物有望在近期开启招股上市。

　　就在不久前，3月8日，同为创新型疫苗企业的康乐卫士发布公告称，全国中小企业股份转让系统挂牌公司同意中信证券从3月9日起作为其市商，与此同时，3月3日也发布公告称在辅导机构辅导下，已通过北京证监局的辅导验收。

　　目前，康乐卫士和瑞科生物均处于国产HPV疫苗开发第一梯队，且九价HPV疫苗是两家重点推进的项目之一，而这也意味着“国产HPV九价疫苗第一股”将花落这两家企业其中之一。

　　截至目前，我国获批的HPV疫苗包括英国葛兰素史克的二价HPV疫苗、默沙东的四价HPV疫苗、九价HPV疫苗，以及万泰生物研发的国内首个二价HPV疫苗。

　　作为国内为数不多拥有自主技术的创新型疫苗企业，瑞科生物及康乐卫士的上市也将为推进国产HPV九价疫苗的研发进程获取更多资金。

　　背靠国产HPV九价疫苗

　　3月13日，根据港交所披露，江苏瑞科生物技术股份有限公司（以下简称“瑞科生物”）通过港交所聆讯，摩根士丹利、招银国际及中信证券为联席保荐人。

　　瑞科生物成立于2012年，是一家致力于亚单位疫苗的研发及商业化的企业。

　　招股书显示，瑞科生物现已建立由12款候选疫苗组成的疫苗组合，包括HPV疫苗、新冠疫苗、成人结核病疫苗、手足口病疫苗、流感疫苗等。其中HPV疫苗方面，瑞科生物拥有2支二价HPV疫苗管线、1支四价HPV疫苗管线、2支九价HPV疫苗管线。

　　其中，公司的核心产品为一款处于III期临床的HPV九价疫苗REC603，旨在提供针对HPV 6 型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及58型的保护，有望成为首款获批上市的国产九价疫苗。

　　除HPV九价疫苗外，瑞科生物的两款重组HPV二价候选疫苗，目前正在中国进行I期临床试验。此外，瑞科生物开发的一款重组HPV九价疫苗REC604b和一款重组HPV四价疫苗REC604a，采用自主开发的新型佐剂，可能采用两针给药方案。

　　与瑞科生物同样备受瞩目拥有HPV九价疫苗研发管线的康乐卫士，此前公布了于公司申请公开发行股票并在北交所上市的公告。

　　康乐卫士是一家以基因重组技术为核心的生物医药企业，主要从事重组蛋白类疫苗的研发，在新型重组HPV疫苗研发方面具有国内外领先的核心技术与研发能力。

　　根据2021年半年报显示，康乐卫士的研发管线覆盖三价HPV疫苗、九价HPV疫苗、十五价HPV疫苗、重组六价诺如病毒疫苗、重组多价手足口疫苗、重组新冠病毒疫苗以及重组带状疱疹疫苗等。

　　而康乐卫士的创新药物的重心主要集中于预防宫颈癌的HPV疫苗，其中相较于其他尚处在临床前和早期研究的产品，康乐卫士的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗、十五价HPV疫苗分处在不同的临床研究阶段，其中重组三价和九价HPV疫苗已进入Ⅲ期临床，有望率先实现商业化。

　　资本青睐有加，商业化尚需时日

　　实则，此次向港交所递交招股书的瑞科生物是继2021年7月后的二次申请，此前，瑞科生物因未能在6个月内通过聆讯而被自动列为“失效”。

　　本次二次冲刺港交所，瑞科生物补充披露了截至2021年9月30日的2021年前三季度财务数据等信息。2021年前三季度，瑞科生物的营收为2556.9万元，2020年同期营收561.7万元。

　　同时，瑞科生物表示预计其截至2021年12月31日止年度的净亏损将同比大幅增加，尤其是公司的研发开支将增加超过200%。

　　瑞科生物称，由于公司为开发候选疫苗（特别是REC603及ReCOV）而开展的研发活动增加，公司预期公司的净亏损于2022年将继续增加。

　　目前，瑞科生物暂无获批准作商业销售的产品。招股书显示，2019年、2020年、以及2021年9月30日，公司全面亏损总额分别为1.38亿元、1.79亿元及5.20亿元。

　　报告期内，瑞科生物的研发成本分别为6330万元、1.305亿元及3.718亿元。而虽有亏损，但瑞科生物却并不缺钱。截至2021年9月30日，瑞科生物持有的现金及现金等价物为10.86亿元。

　　尽管暂无商业化产品，但备受资本青睐的瑞科生物在上市前，已完成多轮融资，累计融资额达23.51亿元。其中B+轮和C轮融资11.65亿元，2020年，获得B轮融资6.86亿元人民币，2019年，获得A轮融资5亿元。

　　值得一提的是，知识产权的扎实或许也是资本热衷掏腰包的原因之一。据悉，瑞科生物已经获得46项专利，布局主要涉及递送技术、mRNA修饰、修饰合成等领域。

　　同样备受资本青睐的康乐卫士于2021年8月宣布完成超10亿元Pre-IPO轮融资，主要投资方包括建银国际、云锋基金、济民可信、盈科资本等十余家专业医疗健康投资机构。

　　专利方面，截至2021年6月30日，公司已申请32项发明专利，其中有16项发明专利获授权；自有商标权8项；与产品研发密切相关的软件著作权2项。公司拥有成套先进的研发仪器设备用于开展主营产品的研发工作。

　　而九价HPV疫苗，也是康乐卫士能够让机构看好的筹码。早在2020年12月，康乐卫士的首例受试者在江苏接种完成后，康乐卫士也完成了C轮融资，至此公司市值突破40亿大关。而此次募集的资金也将主要用于HPV九价疫苗等的Ⅲ期临床费用和产业化基地建设。

　　当下的康乐卫士依然处于亏损较严重的状态。根据此前公布的2021年半年度报告显示，报告期内公司实现营业收入14.48万元，同比减少了98.28%，公司表示，主要系报告期无可确认的技术开发收入；净利润亏损达2.21亿元，同时，公司的研发费用9985.67万元，同比增加了3986.77%，主要是因为公司新增了研发项目并且加大研发投入。

　　而康乐卫士的HPV九价疫苗一旦实现商业化，也将意味着该产品将带来不菲的收益，实则早在2021年5月，康乐卫士于俄罗斯制药集团就九价HPV疫苗项目合作签约，双方将利用康乐卫士的HPV疫苗生产技术在俄罗斯联邦合作开发HPV九价疫苗并商业化。

　　据悉，俄罗斯制药集团将在康乐卫士取得HPV九价疫苗Ⅲ期临床数据后，在俄罗斯开展HPV九价疫苗的Ⅲ期临床免疫桥接试验，在完成注册后进行成品疫苗的本地化生产后，也将帮助康乐卫士的产品走向国际化。

　　值得注意的是，正欲冲刺北交所上市的康乐卫士及相关责任人此前因业绩“注水”领罚单，而此次栽跟头，正是与研发费用会计处理不当有关。

　　公告指出，公司在上述年度存在五大会计处理差错：不符合资本化条件的研发支出应费用化、研发支出存在截止性错误、股份支付的核算存在差错、旧准则下营业收入及营业成本确认金额存在差错、其他金额较小的差错更正及重分类调整。虽公司表示不会影响北交所上市，但一定程度也反映了公司财务内控存在较大缺陷。

　　市场缺口较大，

　　为打破进口产品垄断国内研发提速

　　九价HPV疫苗是用于预防人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的宫颈癌，也是全球目前为止唯一可以预防癌症的疫苗品种。

　　HPV疫苗主要有有二价、四价、九价三种，“价”代表疫苗覆盖的病毒亚型种类，“价”越高，覆盖的病毒种类越多，而HPV九价疫苗则代表着可以预防90%以上的宫颈癌。

　　目前全球市场销售的产品主要为默沙东的四价、九价疫苗，葛兰史素克的二价疫苗。而我国第一款国产HPV疫苗来自万泰生物的二价人乳头瘤病毒疫苗“馨可宁”。

　　但当下，我国九价疫苗市场仍需依赖进口。2018年4月28日，国家药品监督管理局批准美国默沙东公司的九价HPV疫苗在中国上市，而截至目前为止，美国默沙东也是全球唯一生产九价HPV的药企，我国默沙东九价HPV疫苗的代理商则是智飞生物。

　　同时，根据中国的相关政策，外企不得在国内直接销售疫苗类产品，因此进口的九价疫苗完全由智飞生物独家代理销售。换句话说，我国在不能实现HPV九价疫苗国产化之前，国内能有多少九价HPV疫苗，只得看智飞生物能从默沙东那里拿到多少货。

　　2018年11月5日，智飞生物与默沙东公司就四价、九价HPV疫苗约定了自2019年1月1日-2021年6月30日期间共计约180.02亿元的产品基础采购金额；并于2020年底进行统一调整并续约。

　　2020年12月，智飞生物和默沙东签署了《供应、经销与共同推广协议》，协议规定2021和2022年的最高采购额为120.4亿元、135.96亿元，相比于2020年HPV疫苗基础采购额83.8亿元而言，分别提高了44.5%和63.5%。但尽管供给有一定增幅，但来自默沙东的进口九价疫苗依然不足以满足市场需求。

　　相关数据显示，2017年至今，我国适龄接种人群总体规模由3.4亿增长至3.66亿左右，已接种人群数量约为2000万人，整体接种率不到6%。按照九价HPV疫苗人均3针及50%的接种率来测算，需求缺口或超过5亿剂。

　　▲图片来源：瑞科生物招股书

　　九价HPV疫苗被进口“卡脖子”垄断，造成市场紧缺，也成为国内HPV疫苗研发提速，力图攻克的壁垒。

　　据统计，目前国内在研的HPV疫苗目前有18款，包括1款单价、3款二价、1款三价、3款四价、6款九价疫苗，以及11价、14价、16价和20价各一款。

　　九价疫苗里，除了康乐卫士和瑞科生物外，万泰生物和博唯生物的九价HPV疫苗也处于Ⅲ期临床阶段。沃森生物子公司的九价HPV疫苗则在开展Ⅲ期临床准备相关工作。

　　而由于九价疫苗研发壁垒较高，时间较长未来几年内国内九价疫苗问世产品仅为康乐卫士和瑞科生物，而同时由于市场缺口较大，市场玩家有限，未来HPV市场竞争格局整体较好。

　　▲图片来源：网络