来源：医药经济报

　　诺诚健华日前发布公告，因观察到肝损伤病例，美国FDA已对奥布替尼用于治疗多发性硬化症（MS）Ⅱ期临床研究实施部分临床搁置。因此，在美国进行的该临床研究不会开展新的患者招募，同时奥布替尼用于治疗该适应症的临床研究结果也存在不确定性。

　　奥布替尼是诺诚健华首款获批上市的核心产品，此次MS的临床试验遇阻，资本市场反应强烈。受此消息影响，12月26日，诺诚健华科创板股价崩盘，最终以12.49元跌停价收盘，跌幅达到19.99%。虽然12月27日股价稍有反弹，但近两个交易日机构投资者大举出逃引发市场关注。

　　市场观点认为，医药创新的机遇永远与风险如影随形，研发过程中发现一些问题，对于每一个Biotech企业都是必须面对的考验；BTK抑制剂在自身免疫疾病领域探索引起的肝损伤问题早有“前车之鉴”，奥布替尼也没有能够摆脱这一阴影；即使是肿瘤领域，想要在BTK领域凸显竞争优势，房颤等心血管安全性也是不能忽视的一道门槛。

　　显然，对于每一个BTK产品而言，除了突出的临床疗效之外，更具临床意义的安全性优势也是一款产品争夺Best-in-class市场地位的“杀手锏”。奥布替尼是否有机会扭转颓势？

　　01

　　机构投资者“用脚投票”

　　渤健全球权益“踩坑”？

　　奥布替尼是诺诚健华研发的具高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗血液肿瘤及自身免疫性疾病。

　　2020年12月，奥布替尼在中国附条件获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL） 两项适应症；2022年11月，奥布替尼在新加坡获批用于治疗MCL患者。除了肿瘤适应症外，备受市场关注的，当属奥布替尼重点布局的系统性红斑狼疮和MS等自身免疫性疾病。

　　然而，天有不测风云，美国FDA此次行动正是基于在使用奥布替尼的进行中的MS II期研究及其他非多发性硬化症自身免疫性疾病的研究中，观察到有限数目的药物导致肝损伤的病例。

　　公告内容显示，在美国进行的该项临床研究将不会开展新的患者招募；美国的受试者如使用奥布替尼70天或更短，将中止用药，完成超过 70 天研究的受试者则获准继续使用奥布替尼。此外，美国以外地区的患者招募也将暂停，完成超过70天研究的受试者将继续参与研究，使用奥布替尼70天或更短的受试者将中止用药。

　　除此之外，诺诚健华还将与FDA紧密合作以解决这项问题，包括实施更完善的安全措施；会与独立数据监测委员会及卫生当局合作，评估此次部份临床搁置对在上述中心进行的研究所引起的影响；将继续致力于评估奥布替尼在治疗多发性硬化症（MS）患者方面的潜力。

　　在回应投资者时，诺诚健华方面表示，FDA 对公司奥布替尼实施部分临床搁置仅针对用药70 天以内患者，超过80%的患者用药已超70 天不受影响，“药物导致肝损伤”的病例数量较少，且均为肝酶升高，未造成实质性肝损伤，公司依然对奥布替尼治疗MS的前景充满信心。

　　市场观点认为，临床试验没有能够达到预期顺利的成果，固然是一个利空，但市场仍然看好诺诚健华的研发能力，科创板股价回暖也体现出部分投资者对其未来发展信心。

　　然而，机构投资者在股价跌停当日纷纷“用脚投票”。龙虎榜数据显示，上榜营业部席位全天成交1.98亿元，占当日总成交金额比例为49.7%。其中，买入金额为6596.78万元，卖出金额为1.32亿元，合计净卖出6621.98万元；具体来看，机构买入2515.43万元，卖出1.15亿元，合计净卖出8974.18万元。目前，因圣诞假期导致港股休市，国际资本市场态度如何，待12月28日开盘亦可知。

　　更加令人关注的是，围绕MS适应症，渤健已经与诺诚健华完成了战略合作，美国FDA对于本次临床试验的态度，很可能对产品未来全球市场造成影响。

　　2021年7月，诺诚健华以最高9.4亿美元向渤健License out奥布替尼在MS领域全球独家权利，以及中国以外区域的部分自身免疫性疾病的独家权利。

　　显然，奥布替尼在自身免疫性疾病领域的临床开发可能遇阻，对于渤健而言也是始料未及。诺诚健华对外表示，本次临床研究迄今已完成大部分的受试者招募，受影响的患者人数有限；并且渤健已经向其支付了不可退还的1.25亿美元首付款，因此本次临床暂停入组患者，对公司此前的财务状况没有影响。

　　02

　　肝损伤能否跨越？

　　BTK抑制剂挑战重重

　　MS是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，免疫系统会攻击中枢神经系统导致脱髓鞘和神经变性，其临床特点为病变具有时间和（或）空间上的多发性，可同时或相继累及大脑、小脑、脑干、脊髓和视神经，反复发作后可最终致残甚至致死。

　　相关研究表明，B细胞和骨髓细胞在MS进展中发挥重要作用。BTK（Bruton‘s Tyrosine Kinase）不但对于B细胞受体介导的B细胞激活、发育和成熟至关重要，而且还在骨髓细胞的功能发挥中起着重要作用。

　　BTK抑制剂可以调节B细胞而不引起其耗竭，而且小分子BTK抑制剂可以穿过血脑屏障（BBB），不仅可能作用于外周细胞，还可能作用于B细胞和中枢神经系统中的分化的骨髓细胞。因此，BTK抑制剂被视为MS相关产品研发中的“明日之星”。

　　此前，奥布替尼在中枢神经系统白血病（CNSL）临床试验中，展现出良好的穿透BBB的能力，被认为是一款有潜力接作用于中枢神经系统病灶部位的MS治疗药物。

　　针对MS开展临床试验的BTK抑制剂，除了诺诚健华的奥布替尼，还包括罗氏的Fenebrutinib、德国默克的Evobrutinib 和赛诺菲的Tolebrutinib，这些药物各自都展现了在MS治疗上的优势。

　　比如，Evobrutinib被证明能抑制B细胞的激活和成熟以及细胞因子的释放，尤其是记忆B细胞；此外，Evobrutinib还损害了B细胞作为抗原呈递细胞的能力，从而减少中枢神经系统T细胞浸润的数量。

　　但是摆在眼前的一大难题是，BTK抑制剂带来肝损伤问题并非个例，德国默克的Evobrutinib 和赛诺菲的Tolebrutinib今年先后都出现了相关问题。

　　今年10月，德国默克更新了Evobrutinib治疗复发性多发性硬化症的2期临床数据，在临床试验中，治疗组转氨酶升高的患者比例达26%，这表明Evobrutinib存在较高的肝损伤风险。但这并未成为Evobrutinib向前推进的“拦路虎”，目前默克针对MS的注册性3期临床试验仍在进行中。

　　今年6月，美国FDA暂停了赛诺菲Tolebrutinib在多发性硬化症和重症肌无力的开展的3期临床试验，原因就是出现多例药物引发的肝损伤。不过经过临床调整后，Tolebrutinib治疗多发性硬化症的临床试验在今年10月得以继续招募患者。

　　虽然，两款药物目前都未因肝损伤受到太大影响，临床试验仍在进行中，但是相关安全性问题仍然是一颗定时炸弹，给未来研发之路，埋下了隐患。

　　此外，BTK抑制剂在MS领域还面临着更严重的挑战。研究表明，BTK抑制剂可能会抑制其他具有相似结构的含半胱氨酸的酪氨酸激酶，或作用于不涉及MS的酪氨酸激酶（TKI）的非激酶靶点，这可能带来意料之外的影响，从而遏制其治疗效果。

　　目前来看，前有安全性隐患，后有更严重的抑制靶点质疑，在自身免疫疾病领域，BTK抑制剂仍然挑战重重。

　　但是，办法总比困难多。Evobrutinib作为第一批被评估治疗慢性自身免疫性疾病的BTK抑制剂之一，已经为这类疾病的治疗提供了一个突破口，相信这些挑战也会有解答办法。